Ricerche

Pubblicazioni

  1. Neri I, Ramazzotti G, Mongiorgi S, Rusciano I, Bugiani M, Conti L, Cousin M, Giorgio E, Padiath QS, Vaula G, Cortelli P, Manzoli L, Ratti S. Understanding the Ultra-Rare Disease Autosomal Dominant Leukodystrophy: an Updated Review on Morpho-Functional Alterations Found in Experimental Models. Mol. Neurobiol. 2023. doi: 10.1007/s12035-023-03461-1.
  2. Evangelisti C, Rusciano I, Mongiorgi S, Ramazzotti G, Lattanzi G, Manzoli L, Cocco L, Ratti S. The wide and growing range of lamin B-related diseases: from laminopathies to cancer. Cell Mol Life Sci. 2022 Feb 8;79(2):126. doi: 10.1007/s00018-021-04084-2. PMID: 35132494; PMCID: PMC8821503.
  3. Ratti S, Rusciano I, Mongiorgi S, Neri I, Cappellini A, Cortelli P, Suh PG, McCubrey JA, Manzoli L, Cocco L, Ramazzotti G. Lamin B1 Accumulation’s Effects on Autosomal Dominant Leukodystrophy (ADLD): Induction of Reactivity in the Astrocytes. Cells. 2021 Sep 28;10(10):2566. doi: 10.3390/cells10102566. PMID: 34685544; PMCID: PMC8534128.​
  4. Ratti S, Rusciano I, Mongiorgi S, Owusu Obeng E, Cappellini A, Teti G, Falconi M, Talozzi L, Capellari S, Bartoletti-Stella A, Guaraldi P, Cortelli P, Suh PG, Cocco L, Manzoli L, Ramazzotti G. Cell signaling pathways in autosomal-dominant leukodystrophy (ADLD): the intriguing role of the astrocytes. Cell Mol Life Sci. 2021 Mar;78(6):2781-2795. doi: 10.1007/s00018-020-03661-1. Epub 2020 Oct 9. PMID: 33034697; PMCID: PMC8004488.​
  5. Giorgio E, Pesce E, Pozzi E, Sondo E, Ferrero M, Morerio C, Borrelli G, Della Sala E, Lorenzati M, Cortelli P, Buffo A, Pedemonte N, Brusco A. A high-content drug screening strategy to identify protein level modulators for genetic diseases: A proof-of-principle in autosomal dominant leukodystrophy. Hum Mutat. 2021 Jan;42(1):102-116. doi: 10.1002/humu.24147. Epub 2020 Dec 8. PMID: 33252173.​
  6. Giorgio E, Lorenzati M, Rivetti di Val Cervo P, Brussino A, Cernigoj M, Della Sala E, Bartoletti Stella A, Ferrero M, Caiazzo M, Capellari S, Cortelli P, Conti L, Cattaneo E, Buffo A, Brusco A. Allele-specific silencing as treatment for gene duplication disorders: proof-of-principle in autosomal dominant leukodystrophy. Brain. 2019 Jul 1;142(7):1905-1920. doi: 10.1093/brain/awz139. PMID: 31143934.
  7. Nmezi B, Giorgio E, Raininko R, Lehman A, Spielmann M, Koenig MK, Adejumo R, Knight M, Gavrilova R, Alturkustani M, Sharma M, Hammond R, Gahl WA, Toro C, Brusco A, Padiath QS. Genomic deletions upstream of lamin B1 lead to atypical autosomal dominant leukodystrophy. Neurol Genet. 2019 Jan 24;5(1):e305. doi: 10.1212/NXG.0000000000000305. Erratum in: Neurol Genet. 2019 Sep 23;5(5):e362. PMID: 30842973; PMCID: PMC6384018.
  8. Lo Martire V, Alvente S, Bastianini S, Berteotti C, Bombardi C, Calandra-Buonaura G, Capellari S, Cohen G, Cortelli P, Gasparini L, Padiath Q, Valli A, Zoccoli G, Silvani A. Mice overexpressing lamin B1 in oligodendrocytes recapitulate the age-dependent motor signs, but not the early autonomic cardiovascular dysfunction of autosomal-dominant leukodystrophy (ADLD). Exp Neurol. 2018 Mar;301(Pt A):1-12. doi: 10.1016/j.expneurol.2017.12.006. Epub 2017 Dec 17. PMID: 29262292; PMCID: PMC5809293.
  9. Terlizzi R, Calandra-Buonaura G, Zanigni S, Barletta G, Capellari S, Guaraldi P, Donadio V, Cason E, Contin M, Poda R, Tonon C, Sambati L, Gallassi R, Liguori R, Lodi R, Cortelli P. A longitudinal study of a family with adult-onset autosomal dominant leukodystrophy: Clinical, autonomic and neuropsychological findings. Auton Neurosci. 2016 Feb;195:20-6. doi: 10.1016/j.autneu.2016.02.005. Epub 2016 Feb 8. PMID: 26896090.
  10. Zanigni S, Terlizzi R, Tonon C, Testa C, Manners DN, Capellari S, Gallassi R, Poda R, Gramegna LL, Calandra-Buonaura G, Sambati L, Cortelli P, Lodi R. Brain magnetic resonance metabolic and microstructural changes in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy. Brain Res Bull. 2015 Aug;117:24-31. doi: 10.1016/j.brainresbull.2015.07.002. Epub 2015 Jul 17. PMID: 26189928.
  11. Giorgio E, Robyr D, Spielmann M, Ferrero E, Di Gregorio E, Imperiale D, Vaula G, Stamoulis G, Santoni F, Atzori C, Gasparini L, Ferrera D, Canale C, Guipponi M, Pennacchio LA, Antonarakis SE, Brussino A, Brusco A. A large genomic deletion leads to enhancer adoption by the lamin B1 gene: a second path to autosomal dominant adult-onset demyelinating leukodystrophy (ADLD). Hum Mol Genet. 2015 Jun 1;24(11):3143-54. doi: 10.1093/hmg/ddv065. Epub 2015 Feb 20. PMID: 25701871; PMCID: PMC4424952.
  12. Bartoletti-Stella A, Gasparini L, Giacomini C, Corrado P, Terlizzi R, Giorgio E, Magini P, Seri M, Baruzzi A, Parchi P, Brusco A, Cortelli P, Capellari S. Messenger RNA processing is altered in autosomal dominant leukodystrophy. Hum Mol Genet. 2015 May 15;24(10):2746-56. doi: 10.1093/hmg/ddv034. Epub 2015 Jan 30. Erratum in: Hum Mol Genet. 2017 Oct 1;26(19):3868. PMID: 25637521; PMCID: PMC4406291.
  13. Ferrera D, Canale C, Marotta R, Mazzaro N, Gritti M, Mazzanti M, Capellari S, Cortelli P, Gasparini L. Lamin B1 overexpression increases nuclear rigidity in autosomal dominant leukodystrophy fibroblasts. FASEB J. 2014 Sep;28(9):3906-18. doi: 10.1096/fj.13-247635. Epub 2014 May 22. PMID: 24858279; PMCID: PMC4139899.
  14. Columbaro M, Mattioli E, Maraldi NM, Ortolani M, Gasparini L, D’Apice MR, Postorivo D, Nardone AM, Avnet S, Cortelli P, Liguori R, Lattanzi G. Oct-1 recruitment to the nuclear envelope in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy. Biochim Biophys Acta. 2013 Mar;1832(3):411-20. doi: 10.1016/j.bbadis.2012.12.006. Epub 2012 Dec 20. Erratum in: Biochim Biophys Acta. 2013 Dec;1832(12):2244. PMID: 23261988.
  15. Giorgio E, Rolyan H, Kropp L, Chakka AB, Yatsenko S, Di Gregorio E, Lacerenza D, Vaula G, Talarico F, Mandich P, Toro C, Pierre EE, Labauge P, Capellari S, Cortelli P, Vairo FP, Miguel D, Stubbolo D, Marques LC, Gahl W, Boespflug-Tanguy O, Melberg A, Hassin-Baer S, Cohen OS, Pjontek R, Grau A, Klopstock T, Fogel B, Meijer I, Rouleau G, Bouchard JP, Ganapathiraju M, Vanderver A, Dahl N, Hobson G, Brusco A, Brussino A, Padiath QS. Analysis of LMNB1 duplications in autosomal dominant leukodystrophy provides insights into duplication mechanisms and allele-specific expression. Hum Mutat. 2013 Aug;34(8):1160-71. doi: 10.1002/humu.22348. Epub 2013 May 28. Erratum in: Hum Mutat. 2014 Jan;35(1):149. PMID: 23649844; PMCID: PMC3714349.
  16. Cortelli P, Terlizzi R, Capellari S, Benarroch E. Nuclear lamins: functions and clinical implications. Neurology. 2012 Oct 16;79(16):1726-31. doi: 10.1212/WNL.0b013e31826ea887. PMID: 23071165.
  17. Guaraldi P, Donadio V, Capellari S, Contin M, Casadio MC, Montagna P, Liguori R, Cortelli P. Isolated noradrenergic failure in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy. Auton Neurosci. 2011 Jan 20;159(1-2):123-6. doi: 10.1016/j.autneu.2010.07.011. Epub 2010 Aug 16. PMID: 20719577.
  18. Brussino A, Vaula G, Cagnoli C, Panza E, Seri M, Di Gregorio E, Scappaticci S, Camanini S, Daniele D, Bradac GB, Pinessi L, Cavalieri S, Grosso E, Migone N, Brusco A. A family with autosomal dominant leukodystrophy linked to 5q23.2-q23.3 without lamin B1 mutations. Eur J Neurol. 2010 Apr;17(4):541-9. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02844.x. Epub 2009 Dec 4. PMID: 19961535.
  19. Brussino A, D’Alfonso S, Cagnoli C, Di Gregorio E, Barberis M, Padovan S, Vaula G, Pinessi L, Squadrone S, Abete MC, Collimedaglia L, Guerini FR, Migone N, Brusco A. Mutations in the lamin B1 gene are not present in multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2009 Apr;16(4):544-6. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02536.x. PMID: 19348623.

Grants

Finalizzata GR-2021-12373348
Budget finanziato: 450,000 euro
Durata del progetto: 3 anni
Principal Investigator: Elisa Giorgio (Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino; Università di Pavia)
Co-PI: Stefano Ratti (Alma Mater Studiorum – Università di Bologna) e Emanuela Pesce (IRCCS Istituto Giannina Gaslini)

Al momento, non esiste una terapia efficace per curare o rallentare la progressione della leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto (ADLD), una malattia lentamente progressiva che porta a una demielinizzazione causata dalla aumentata espressione della lamina B1 (LMNB1) dovuta a duplicazioni codificanti o delezioni non codificanti al locus LMNB1. Questo progetto i) aprirà la strada ad una terapia per l’ADLD “riposizionando” agenti approvati dalla FDA in grado di ripristinare i livelli fisiologici della proteina LMNB1; ii) ridefinirà la patologia ADLD nei pazienti e nei modelli cellulari rilevanti per la malattia, e iii) contribuirà a una migliore comprensione della correlazione genotipo-fenotipo delle varianti strutturali al locus LMNB1, permettendo una migliore consulenza genetica per i pazienti e le loro famiglie, e una migliore assistenza al paziente. Nel nostro scenario migliore, il riposizionamento di farmaci proposto nel progetto potrebbe portare a identificare farmaci immediatamente disponibili per i pazienti seguono la pratica dell'”uso compassionevole”, accorciando notevolmente la strada verso la cura.
RISULTATI ATTESI: Nel complesso, il nostro progetto aprirà la strada allo sviluppo di terapie specifiche per l’ADLD e genererà modelli cellulari umani rilevanti per l’ADLD, migliorando notevolmente le conoscenze sulla fisiopatologia dell’ADLD. Inoltre, forniremo una comprensione più approfondita del decorso neuropatologico, definiremo un pannello di biomarcatori per seguire la progressione della malattia e per monitorare l’efficacia terapeutica delle nostre strategie in futuri studi clinici. Infine, decifreremo il ruolo delle alterazioni dei TAD e della struttura 3D del genoma come nuovo meccanismo patogenetico per l’ADLD, contribuendo a una migliore comprensione della correlazione genotipo-fenotipo delle varianti strutturali al locus LMNB1. Poiché la fenotipizzazione convenzionale e l’analisi d’espressione di cellule di pazienti con malattie neurologiche sono impegnative, il potenziale delle tecnologie 3C in questo progetto potrebbe fornire un primo passo per l’uso delle tecniche 3C in un contesto diagnostico.

ADLD Center Grant
Durata del progetto: 1 anno
Budget: 50.000$
PI: Stefano Ratti (Alma Mater Studiorum – Università di Bologna)

Il progetto mira a sviluppare modelli affidabili di microfibre e organoidi per l’ADLD al fine di indagare i biomarcatori e testare farmaci. I nuovi modelli da sviluppare con questo sostanziale finanziamento di 1 anno includono colture di microfibre tridimensionali di astrociti e precursori degli oligodendrociti (OPC) e organoidi cerebrali. Questi modelli saranno creati a partire dai fibroblasti di pazienti con fenotipi di duplicazione e delezione del gene LMNB1 e di donatori sani. Le cellule staminali pluripotenti umane (hiPSC) e le cellule progenitrici neurali (NPC) necessarie per lo sviluppo di questi modelli sono già state prodotte e sarà necessaria solo la differenziazione delle NPC in astrociti e OPC. Saranno condotte analisi morfologiche e molecolari su tutti i modelli al fine di elucidare i meccanismi sconosciuti di demielinizzazione associati a Lamin B1. Inoltre, lo studio del ruolo sinergico specifico degli astrociti reattivi e degli oligodendrociti nella demielinizzazione attraverso i modelli di co-coltura tridimensionali sarà utile per testare farmaci che mirano a specifiche popolazioni cellulari. Inoltre, l’aggiornamento della ricerca con innovativi organoidi cerebrali per l’ADLD contribuirà a superare le difficoltà incontrate con i modelli animali e a stabilire modelli affidabili simili al cervello per i test di farmaci. Infine, correlare i risultati sperimentali di questo studio con la storia clinica dei pazienti sarà essenziale per stabilire nuovi trattamenti. In conclusione, i nuovi modelli tridimensionali innovativi per l’ADLD che verranno creati in questa vasta indagine di 1 anno forniranno nuove direzioni per il trattamento di questa rara e fatale patologia che attualmente non dispone di una terapia efficace